综述 | 理解细菌生态学以对抗抗生素耐药传播

文章题目：Understanding bacterial ecology to combat antibiotic resistance dissemination

文章链接：doi: 10.1016/j.tibtech.2024.12.011

发表时间：2025.01

期刊：Trends in biotechnology

影响因子：14.3

引言

环境来源的抗生素耐药性传播日益受到关注。尽管抗生素耐药性传播事件广泛发生，但生态系统中实际上存在多种障碍，限制了细菌和基因的流动，特别是不可忽视的生物障碍。这些生态因素如何帮助对抗抗生素耐药性和相关抗生素耐药性减少生物（ARDO）的传播值得进一步探索。本文综述了影响抗生素抗性细菌（ARB）生长、代谢和环境适应的因素，以及限制抗生素抗性基因（ARG）水平基因转移（HGT）的因素。此外，本综述讨论了应用抗逆转录病毒药物改善废水和固体废物修复生物技术方面的成就，同时强调了当前限制其更广泛实施的挑战。

从生态学角度对抗抗生素耐药性传播

抗生素耐药性的快速传播已成为全球公共卫生的严重威胁，环境中的耐药性传播进一步加剧了这一危机，尤其是在污水处理厂、制药废水、水产养殖和畜牧场等受人为影响的环境中。目前，主要通过减少抗生素使用、灭活耐药菌（ARB）和消除耐药基因（ARGs）来应对环境中的耐药性传播，尽管抗生素使用监管和降解技术取得了进展，但这些措施仍不足以完全遏制ARB和ARGs的出现和扩散。抗生素耐药性传播受生态因素的影响，ARB的生长和定植以及ARGs的迁移与微生物群落内外的生物活动密切相关，通过利用细菌生态学，可以限制ARB的生长、代谢和环境适应，并通过特定的生理功能和代谢产物限制ARGs的迁移。已发现多种具有特定生物特性的生物（如ARDOs）能够在废水处理等环境中改变生态因素，正在被广泛研究以应用于实际工程中。本文综述了利用这些生物应对耐药性传播的潜力和可靠性，并评估了基于生态策略的工程机会和环境影响，旨在推动其广泛应用。

图 I 抗生素耐药基因（ARG）传播的分子机制和潜在的生态控制策略。

特定生态因子和相关功能生物

01 降低ARB感染的生态因素

抗生素耐药菌（ARB）的多样性和生态位受生态和环境变化影响，可通过利用生物相互作用（如寄生、竞争和捕食）、特定生物结构（如蚯蚓肠道和植物根系）以及生物过程（如堆肥高温和发酵产酸）来抑制ARB的定植和传播。这些生态因素直接或间接阻碍ARB的生长、代谢和适应能力，从而减少其在系统中的传播（图1A）。

02 减缓ARG迁移的生态因素

抗生素耐药基因（ARGs）的传播涉及复杂的生理过程，其扩散可通过生态因素调控，特别是限制水平基因转移（HGT）中的接合和转化过程（图1B）。生物相互作用可减弱细菌SOS反应，阻碍细菌间的接触，而特定代谢物（如抗氧化剂）可减少DNA损伤，抑制ARGs的HGT。移动遗传元件（MGEs）和胞外DNA（eDNA）促进耐药性传播，但某些生物能通过分泌核酸酶或氧化过程降解MGEs。特定生物结构和过程（如酸化和产热）可减少MGEs的持久性和细菌通讯。基因编辑技术（如CRISPR/Cas系统）可选择性地降解ARGs。尽管对转导的抑制机制尚未完全揭示，但利用生态因素可有效调控HGT途径，直接降解ARGs，甚至抑制耐药性突变。

图 1 (A) 减少抗生素耐药细菌流行的生态因素：生物相互作用、生物结构和生物过程；(B) 减弱抗生素耐药基因迁移的生态因素：减少接合和转化。

03 相关功能生物

当前研究表明，具有特定生物特性的生物（如细菌、古菌、微藻、真菌、噬菌体及动植物）能够通过多种生态因素对抗抗生素耐药性传播。这些功能生物通常被描述为具有单一特性（如产酸或产生核酸酶），本文提出“抗生素耐药性减弱生物”（ARDOs）这一术语以更全面描述它们。不同ARDOs可能具备多种生物特性来对抗耐药性传播，其发现推动了控制耐药性传播或增强传统生物处理工艺的新技术开发。由于耐药性依赖微生物增殖和传播，生物层面的调控可产生可持续效果。因此，ARDOs的应用和发展是应对环境中抗生素耐药性传播的有前景策略。

ARDOs 扩展废水处理模式

水环境中抗生素耐药性传播的热点主要集中在污水处理厂和非点源排放区域，而当前大多数废水处理工艺未能有效限制抗生素耐药菌（ARB）和耐药基因（ARGs）的增殖与扩散。近年来，通过分析废水中耐药性传播的特征，研究人员发现大量抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）可用于改进生物处理技术并修复受抗生素污染的水体。大量实验已识别、表征并揭示了多种ARDOs的处理系统、性能及其潜在机制（表1）。本文讨论了如何利用ARDOs的功能特性改进和开发水处理或修复技术（图2A）。

图 2 抗生素耐药性降低生物（ARDOs）在抗生素耐药性传播热点中的应用前景。(A) 废水处理；(B) 固体废物管理。

01 传统废水处理工艺的改进

传统废水处理工艺是抗生素耐药性储存和传播的重要场所，利用抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）改进常规工艺是一种有效且易于推广的策略。ARDOs的应用显著提升了活性污泥工艺的性能，例如Deinococcus radiodurans通过减少活性氧（ROS）和胞外DNA（eDNA）控制耐药性水平，而微藻掺杂颗粒污泥（如Haematococcus pluvialis）不仅限制耐药基因（ARGs）传播，还提高有机物去除效率。此外，植物培养也可减少耐药性传播，但高废水流量下植物存活面临挑战。除了直接引入ARDOs，控制反应条件（如延长厌氧消化或调节pH）也可激活固有ARDOs（如某些古菌和功能细菌），减少移动遗传元件（MGEs）和ARGs的丰度。然而，这一策略主要针对现有耐药性污染，若选择ARDOs不当，可能导致生活废水处理效果不佳。

02 新型废水处理技术的发展

基于抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）的特性，可开发新型生物处理技术对抗耐药性传播。例如，利用真菌（如Trametes versicolor）的捕食或竞争作用，固定在流化床颗粒上，同时去除废水中的耐药菌（ARB）和耐药基因（ARGs）。蚯蚓过滤通过其肠道微生物和强适应性也是一种潜在应用，线虫也可作为ARDOs制成过滤介质。功能性植物（如人工湿地中的Hydrocotyle verticillata和Myriophyllum）被广泛研究，用于深度处理或修复抗生素污染水体。尽管ARDOs能显著抑制耐药性传播，但作为废水处理技术，还需关注其他污染物的去除效率。

ARDOs 协助固体废物管理

除了废水处理中的抗生素耐药性热点，固体介质（如农业土壤、畜禽粪便、污泥和工业残渣）也是耐药性传播的重要场所。兽用抗生素的广泛使用远超过普通医院，因此动物粪便处理中存在巨大的耐药性传播风险。由于施肥等人为因素，农业和森林土壤中也存在耐药性迁移，因此已发现多种抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）可用于修复这些土壤和生物固体。多项研究已识别并研究了多种ARDOs的主要特性、处理系统、目标耐药菌/耐药基因（ARB/ARGs）及其性能（表2）。下文将基于相关生物特性，详细阐述固体废物处理或土壤修复的最新进展和潜在应用（图2B）。

01 堆肥的改进

堆肥是处理农业废弃物（如粪便）的有效方法，但兽用抗生素的广泛使用导致耐药菌（ARB）和耐药基因（ARGs）快速传播，堆肥产品可能加剧耐药性问题。通过引入抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）接种剂（如Klebsiella sp. TN-1和Phanerochaete chrysosporium）加速堆肥成熟，可减少耐药性传播。高温阶段微生物活性低，接种耐热ARDOs可减少ARB和ARGs的丰度。研究表明，堆肥中耐药性传播受生物活动调控。ARDOs通过调节微生物代谢、生长和繁殖（如Bacillus cereus与氯化铁联合作用）以及利用种间竞争和捕食关系，直接抑制ARB增殖和ARGs持久性。某些混合微生物接种剂可限制ARB营养利用并加速有机物降解，而一些ARDOs（如Phanerochaete chrysosporium）在不同原料堆肥中表现出差异化功能，具有广泛应用潜力。总之，ARDOs在堆肥中的特定生长和代谢活动显著抑制了ARB和ARGs的富集。

02 土壤修复

受人为干扰的土壤环境（如施肥土壤、人工林和垃圾填埋场）是抗生素耐药性传播的热点。耐药性病原菌（ARPB）通过土壤传播到作物可能危害人类健康。接种多价噬菌体选择性裂解ARPB可减少耐药性，但需结合生物炭等处理限制耐药基因（ARGs）传播。人工林土壤中的耐药性传播虽不直接影响医院，但基于预防原则，可能需要抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）来降低其水平。某些蚯蚓因肠道中含有核酸酶的微生物群落，可能成为抑制耐药性传播的生物抑制剂。垃圾填埋场周围土壤耐药性传播风险高，种植陆生植物（如Melaleuca alternifolia）可能是一种潜在应对策略。土壤中耐药性传播的控制主要依赖于功能性细菌、植物和动物的作用。

更广泛实施的挑战

利用生态因素对抗抗生素耐药性传播是一种有前景的策略，可以从源头缓解当前的严峻形势。尽管生态因素和相关抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）的发现显著增加，但研究多集中于单一类别的ARDOs。因此，有必要对该领域的技术进展进行全面评估和综合分析。下文将讨论基于生态因素的策略从实验室理论走向实际应用的可能路径和挑战。

01 持续优化现有ARDOs

为确保抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）反应器的稳定运行，需研究相关影响因素（如介质理化性质、温度、pH、营养条件等）并确定最佳操作参数。ARDOs在实验室条件下表现良好，但在大规模系统中（如高废水流量和复杂污染物组成）生存压力显著增加，因此需选择适合应对不同耐药性传播热点的ARDOs类型，并确定其作用范围和耐受极限。引入ARDOs时需评估其对生态系统的干扰、对其他污染物降解微生物的影响以及是否引发二次污染。通过实验室驯化和培养可筛选出更适应极端环境或更具可持续性的ARDOs，同时利用机器学习分析处理系统中各类生物的数量、特性及环境条件，预测ARDOs的作用和潜在风险。

02 生态因子与功能生物的创新探索

抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）的作用能力受环境限制，需增强其多样性以应对更广泛的耐药性传播热点。自然界可能存在尚未被发现的功能生物，通过已知生态因素评估潜在生物，利用其竞争和捕食特性（如微藻和捕食细菌）可抑制耐药菌（ARB）增殖。抗氧化微生物可降低耐药菌中的活性氧（ROS）水平，胞外核酸酶产生生物可降解移动遗传元件（MGEs），基因编辑技术（如CRISPR/Cas系统）可特异性消除耐药基因（ARGs）。此外，阻碍生物膜形成和群体感应（QS）等生理过程的功能生物（如产生QS抑制剂的Rhodococcus erythropolis）也有助于减少耐药性传播。总之，需探索抗生素降解能力，并重点研究能够减少环境中耐药性传播的功能生物（表3）。

03 组合应用分析

鉴于单一生物的脆弱性和实际处理系统的复杂性，整合利用多种生物特性和技术可能是应对挑战的有效途径。现有研究多集中于具有单一特性的抗生素耐药性减弱生物（ARDOs），但其适应环境条件有限。基因编辑技术可赋予ARDOs多种特性，多种生物组合（如细菌与微藻、植物与根瘤菌）有望提高处理效果。ARDOs与物理/化学处理技术结合（如串联策略和耦合策略）可增强处理效力，还可与化学反应器结合形成多功能设备（如微生物燃料电池）。联合研究ARDOs的潜在应用是推动其工程化部署的有效策略。

图 3 基于抗生素耐药性递减生物（ARDO）策略的联合应用分析。(A) 不同抗逆转录病毒药物之间联合应用的潜在途径；(B) 基于ARDO的战略与物理和化学技术相结合应用的潜在模型。

结语

近年来，探索生物策略控制环境中抗生素耐药菌（ARB）和耐药基因（ARGs）传播的兴趣激增。抗生素耐药性减弱生物（ARDOs）作为重要生态系统参与者，在当前耐药性传播热点中可能起到“降温”作用。ARDOs的多样性、显著的现场缓解效果及环境友好性凸显了其在农业、废物处理和环境修复等领域的应用潜力。除广泛应用面临的挑战外，还需解决技术、经济和社会问题以实现其潜力。未来研究应优先开发微观机制，结合先进技术解决生物安全和生态风险，并寻找经济持久的生物以克服调控ARGs受体细菌、生物活性不足和持续运行耗竭等缺点。直接抑制ARB和ARGs增殖与传播依赖可持续培养的ARDOs。尽管ARDOs不能完全消除耐药性向临床环境转移的风险，但可能通过减缓耐药性快速发展，为新治疗药物的长期有效性做出贡献。

参考文献

Wang D, Zhou X, Fu Q, et al. Understanding bacterial ecology to combat antibiotic resistance dissemination [J]. Trends in Biotechnology, 2025.