【文献速递】相同菌种不同菌株混杂感染加速病人体内耐药性进化

看不见的线
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2023-11-30 10:36:30
文章来源：血流感染细菌监测BRICS

01.研究背景｜BRICS

抗菌药物耐药性对全球健康构成威胁，但我们对宿主内耐药性驱动因素仍知之甚少。病原体群体通常被认为是宿主内的克隆，耐药性被认为是由于对新生变异体的选择而产生。在相同菌种不同菌株定植的患者中，由于已有的耐药菌株导致耐药性迅速发展，很难预测个体耐药的出现。在混杂有相同菌种不同菌株的感染中，细菌在耐药性和生长速度间存在强烈的权衡。因此，宿主内病原体种群的多样性在形成对治疗后细菌产生耐药性起着关键作用。

在铜绿假单胞菌中，同一份标本中混合有相同菌种不同菌株感染（以下称：混合菌株感染）十分常见；同时，与其他ESKAPE病原菌【“ESKAPE”包括屎肠球菌（E）、金黄色葡萄球菌（S）、肺炎克雷伯菌（K）、鲍曼不动杆菌（A）、铜绿假单胞菌（P）和肠杆菌（E）】相比，铜绿假单胞菌在感染期间以非常快的速度出耐药性。本研究从ASPIRE-ICU（欧洲金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌感染的前沿研究重症监护病房）中收集样本，检测了ICU患者体内铜绿假单胞菌多样性对铜绿假单胞菌耐药产生的影响。本文使用表型实验(耐药表型，生长速率)和基因组分析的组合来量化患者内部多样性和抗菌药物耐药性。

02.研究结果｜BRICS

研究概述

研究者对来自12家医院的35名ICU患者的下呼吸道样本中收集的441株菌株进行了基因组测序，表征铜绿假单胞菌基因组多样性。大多数患者(n=23/35)为单株定植(图C)，约1/3的患者(n=12/35)为多株定植。其中大多数多菌定植的患者来自同一家医院(图B)。此外，多菌株定植的患者中，菌株多样性往往较高(图C)。

患者内部多样性和抗菌素耐药性

为了了解患者体内细菌多样性对抗菌药物耐药性(AMR)的影响，研究采用最低抑菌浓度(MIC)法测定了分离株对环丙沙星、美罗培南、庆大霉素、氨曲南、头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药性，总共测定了441个分离株对6种抗菌药物的耐药性(图1A)。为了测定对抗菌药物治疗的应答，研究计算了对于每种患者联合抗菌药物治疗方案，随着时间推移对每种抗菌药物耐药的分离株比例的变化。

研究结果得出在耐药分离株最初流行率低的患者中，耐药性迅速增加(图2B)，这与在平均耐药水平较低的人群中，抗菌药物应该对耐药进行强有力的选择这一假设一致。重要的是，初始耐药的这一效应不依赖于病原体群体的多样性。即使在校正初始耐药的影响后，对抗菌药物治疗的反应在患者之间也存在差异，这意味着宿主/病原体/治疗的组合在个体耐药性的进化中发挥了重要作用。至关重要的是，对于任何给定的初始耐药水平，混合菌株定植的患者与单一菌株定植的患者相比，耐药性增加约20%。

混合菌株感染中耐药性的驱动

混合菌株感染人群中出现耐药可能是由于对已有耐药菌株的选择或对新变异株的选择所致。结合实验数据，研究估计混合菌株感染人群中90%的MDR增加是因为对预先存在的耐药菌株的选择驱动。这一结果提示，病原体多样性与耐药性的快速出现相关，是因为不同的病原体群体可能预先存在耐药菌株，而不是因为多样性本身加速了菌株内部耐药性的出现。