Nat Microbiol|噬菌体可使耐药细菌恢复对抗生素的敏感性

抗生素是20世纪最重要的医学突破之一，使人类免受多种病原菌的侵害。但与此同时，由于抗生素的不合理使用，细菌对抗生素的耐受性越来越强，同时耐药性出现大规模传播，超级细菌不断涌现。如果全球不采取措施遏制抗药性超级细菌的扩散，到2050年每年丧生的人数可能将增加1000万人。

噬菌体是能侵染并裂解杀死细菌的病毒，早在抗生素出现之前，噬菌体疗法曾作为细菌感染治疗的首要研究方法，但由于随后出现的抗生素疗法展现出的快速、高效的治疗效果，对噬菌体疗法的进一步研究就显的不那么迫切，直到现在，多重耐药菌的出现，使得噬菌体疗法再次重出江湖，作为耐药菌株感染的最佳治疗手段，相关研究报道也不断涌现。

2021年1月，发表在《Nature Microbiology》的研究道”Bacteriophage-resistant Acinetobacter baumannii are resensitized to antimicrobials”发现，从废水中发现的噬菌体，在初次作用中能高效杀死多重耐药菌Acinetobacter baumannii（鲍曼不动杆菌，已发现多种超级耐药菌，可造成院内严重感染），但在作用后的很短时间（几个小时），细菌就对该噬菌体产生了抗性，令人欣喜的是，经历过这样的作用过程后，细菌恢复了对抗生素的敏感性，在研究中，发现Acinetobacter baumannii可恢复对7种抗生素的敏感性，并在小鼠身上证明了这种噬菌体疗法的有效性。这一结果无疑是令人振奋的，菌体疗法在未来对抗耐药菌的“战争”中发挥的作用让人期待。

那到底噬菌体是如何让细菌恢复对抗生素的耐药性的呢？

首先我们要了解细菌对抗生素产生耐受性的机制。常见的细菌耐药机制包括药物的主动外排、细胞膜膜通透性降低、形成生物膜、药物作用靶位点改变、产生灭活酶等。

（1）主动外排，是指细胞膜上的外排泵可以主动将进入细胞内的抗生素泵出体外；

（2）膜通透性降低，是由于细胞膜或细胞壁结构发生改变，从而使药物难以进入细胞内；

（3）形成生物膜，与第二中的机制类似，通过形成致密的生物膜，形成物理屏障，使药物难以进入细胞内。以上这三种抗性机制不具有特异性，是细菌对抗生素产生抗性的第一道防线;

（4）靶位点改变，即抗生素相结合的DNA或蛋白的靶位点突变或者被修饰后，影响了抗生素与靶点的结合，从而影响抗生素的杀伤作用；

（5）产生灭活酶，如抗生素水解酶或钝化酶，从而水解或修饰进入细胞内的抗生素，使其到达靶位之前失去活性。

在本研究中，研究人员发现，将细菌中与荚膜合成相关的基因进行突变，结果突变菌株不能产生荚膜，同时噬菌体疗法也失去了作用。

FIG1.Bacteriophages, phage-resistant mutants and mechanism of phage resistance.

A.baumannii在抗生素存在的环境中，在细胞外会产生一层粘性荚膜，从而阻止抗生素进入细胞，而研究中发现的两个噬菌体（ΦFG02 和 ΦCO01）正是通过荚膜作为受体从而进入A.baumannii发挥杀伤作用的，因此当该噬菌体第一次侵A.baumannii后，A.baumannii不再产生荚膜，产生对噬菌体的抗性，但与此同时，失去了抵当抗生素进入的屏障，又重新表现出对抗生素的敏感性。

参考文献：Gordillo Altamirano, F., Forsyth, J.H., Patwa, R. et al. Bacteriophage-resistant Acinetobacter baumannii are resensitized to antimicrobials. Nat Microbiol 6, 157–161 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00830-7

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