【文献速递】中国ESKAPE耐药菌的流行病学特征分析

01 研究背景

抗菌药物耐药(antimicrobial resistance, AMR)已成为21世纪主要的公共卫生威胁，造成了严重的社会和经济负担。中国抗菌药物的不合理使用是一个重要的问题，导致了严重的细菌耐药。近年来，中国发布了两份《遏制微生物耐药国家行动计划（2016-2020，2022-2025）》，实施了有效的抗菌药物管理、合理使用政策和细菌耐药监测。抗菌药物使用率明显下降，一些常见临床耐药菌的检出率下降或保持稳定。然而，中国当前的AMR形势仍然存在许多挑战，包括某些常见细菌的耐药率不断上升，新的耐药机制不断发现，流行克隆动态变化。

ESKAPE病原菌——屎肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌属（Enterobacter spp.）是临床关键的多重耐药细菌，对临床治疗构成重大挑战。本综述作者主要分析了中国近10年ESKAPE耐药菌的流行传播特征和变化，并探讨了对新近引入的抗菌药物的耐药机制。除了已发表的文献以外，数据主要来源于全国几大重要的耐药菌监测网络（CARSS, BRICS, CHINET）发布的数据。

图1. 全国耐药监测网络BRICS和CHINET的哨点医院

图2. 临床主要耐药菌分离率变迁

02 研究内容

屎肠球菌（Enterococcus faecium）

肠球菌主要由粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)组成。尽管十年前中国的屎肠球菌分离率显著低于粪肠球菌，但现在两者相当，各占约50%（CARSS 2022年数据）。临床抗菌药物的广泛使用导致了多药耐药（MDR）肠球菌的出现和全球传播，特别是耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐利奈唑胺肠球菌（LRE）引起广泛关注。除氯霉素（5.2% vs. 22.6%），利奈唑胺（0.6% vs. 3.4%）和康替唑胺（0% vs. 1.1%）外，屎肠球菌的耐药比粪肠球菌严重，如磷霉素（30.3% vs. 4.8%），环丙沙星（85.4% vs. 30.6%）和呋喃妥因（46.4% vs. 1.6%）（CHINET 2022年数据）。

中国VRE的分离率相对较低，万古霉素耐药粪肠球菌的分离率稳定在约0.1%，而万古霉素耐药屎肠球菌（VREfm）的全国分离率从2010年（3.6%）到2018年（1.2%）呈波动下降趋势。值得注意的是，北京和广东省的VREfm分离率明显较高，在2022年分别增至11.7%和8%（CARSS数据）。与全球主要的与耐万古霉素相关的vanA和vanB基因相比，中国最常见的耐万古霉素基因是vanA和vanM。vanA最常见。vanM首先在上海报道，分离率逐渐增加，后来扩散到浙江和北京等地区，成为中国第二常见的万古霉素耐药基因。质粒的水平转移在VRE菌株的传播中起着至关重要的作用。

利奈唑胺是革兰阳性细菌的最后一道防线药物之一。近年来，随着利奈唑胺在临床中的广泛应用，利奈唑胺耐药革兰阳性菌报道逐渐增多，突显了利奈唑胺耐药传播风险的增加。从2010年开始，利奈唑胺耐药肠球菌（LRE）的不断出现已经成为院内感染的重要问题。2011年LREfm为0.1%，增至2022年的0.6%，而LREfs从2011年的0.2%增至2022年的3.4%（CHINET数据）。许多基因与利奈唑胺耐药有关，但optrA和poxtA越来越受关注，因为在人类和兽医学中越来越多地报道了这两种基因。optrA可以通过转座子、整合和可移动元件以及插入序列等方式传播。Yi等人报道，在中国，46.7%（7/15）的利奈唑胺耐药临床分离E. faecium对optrA呈阳性，13.3%（2/15）的分离株对poxtA呈阳性。poxtA在环境或食品动物中的分离率比在临床患者样本中更多，表明有必要应用“one heatlh”视角来分析临床和非临床中poxtA阳性E. faecium的进化动态。尽管利奈唑胺目前对肠球菌感染的治疗有效，但未来需要对利奈唑胺耐药机制的变化进行更加深入的监测。

图3. 肠球菌对主要抗菌药物耐药率变迁。A. CHINET数据，B. BRICS数据

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）

金黄色葡萄球菌能引起皮肤和软组织感染、心内膜炎、肺炎和败血症等。大约30%的健康人的鼻前部携带金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌的全球流行率不断上升，可能归因于持续出现的耐药菌株，特别是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。

1. 流行病学

MRSA的高流行率曾是中国金黄色葡萄球菌的关键耐药问题，2010年之前的分离率超过50%，但近年已明显下降。MRSA的分离率在地理上存在差异，西藏、上海和江苏等地区的分离率近年来仍保持在40%以上。MRSA对抗菌药物的耐药率普遍高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA），如大环内酯类、林可霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类等。2010年MRSA对利福平的耐药率约为50%，到2022年急剧下降至约3%，尽管仍高于MSSA。金黄色葡萄球菌对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、康替唑胺和替加环素仍然高度敏感。

迄今为止，已经确定了至少15种主要的葡萄球菌耐甲氧西林染色体结构（SCCmec）类型（I–XV）。在过去的十年中，MRSA-SCCmec IV和SCCmec V在中国广泛传播，逐渐取代了先前流行的医院获得性MRSA-SCCmec II和III类型。相对较小的SCCmec IV（21–24 kb）和V（27 kb）有利于它们在金黄色葡萄球菌菌株之间的传播，增强了它们的传播潜力。携带IV和V SCCmec的MRSA通常对许多非β-内酰胺抗菌药物敏感，在中国主要发现于社区获得性MRSA（CA-MRSA）中。IV和V元素也存在于一些广泛分布的医院获得性（HA）MRSA克隆中，例如ST22-MRSA-IV、ST45-MRSA-IV和ST5-MRSA-VI。中国最近流行的ST59克隆主要与SCCmec IV相关。

2. MRSA流行克隆的变化

在2005年至2010年期间，ST239克隆在中国主导了MRSA克隆（50–80.8%），其次是ST5克隆（15.5%）。自2010年以来，多项研究证实了中国主导性MRSA ST239和ST5克隆的流行率下降，而ST59克隆则稳步增加。ST59-MRSA的分离率从2014年的25.09%增加到2019年的35.58%。Jin等人发现，在血流感染中，ST59克隆成为大多数中国医院的主导克隆（33%−36.98%），不同省份之间的流行率差异较大，范围从17.86%到80.95%；ST239克隆导致的感染率从2014年的10.29%下降到2019年的3.05%，而ST5在同一时期急剧下降，从39.71%下降到9.64%。

在过去的十年里，MRSA的“主战场”已经发生了医院到社区的转移，社区对医院的相互影响日益加强。医院获得性MRSA和社区获得性MRSA之间的界限变得日益模糊。中国社区获得性MRSA的流行率已经显著增加，达到了24%，中国特有的CA-MRSA克隆CC59（主要是ST59）一直在稳步增长。研究报道显示，ST59 HA-MRSA菌株属于CC59-MRSA-IV/V-t437克隆，表现出传统中国社区获得性MRSA的特征，携带SCCmec IVa，并且PVL阳性。ST59克隆在中国医院的增加流行凸显了MRSA作为病原菌的多方面适应性进化。

ST5 HA-MRSA克隆在华东地区被认为是代表性的流行克隆，在上海和浙江的流行率较高。一些零星的ST型，如ST30、ST4513、ST1821和ST5529，在中国引起的血流感染的比例从2014年的5.88%上升到2019年的20.30%，表明多年来MRSA菌株的多样性不断增加。值得注意的是，尽管其流行率较低，但ST398克隆显示出增长的趋势；据报道，ST398克隆的分离率从2014年的1.47%增加到2019年的9.14%。随着HA-MRSA的分离率下降，越来越多的关注被引向MRSA的动物宿主。家畜相关的MRSA（LA-MRSA）也可以感染一些没有直接接触动物的个体。系统发育分析以及耐药基因的分析表明，HA-ST9 MRSA和LA-ST9 MRSA共享相似的遗传背景，这证实了多耐药LA-MRSA-ST9，经过在养殖业中的进化，通过贸易链传播到社区和临床环境中。

3. 万古霉素中介耐药（VISA）和异质性耐药VISA（hVISA）

自1996年以来，与VISA和hVISA感染相关的患者预后不良。研究显示，中国VISA和hVISA的存在率分别为0.5%和10.0%，其中hVISA的分离率显著高于全球水平。由于近年来hVISA的流行率不断增加，人们日益关注这一现象。梁等人报道说，22.7%的hVISA分离株属于ST72和CC5（ST5/965/7197），其次是CC59（ST59）和ST25（分别为18.2%），这表明中国先前主要的hVISA/VISA克隆ST239已经发生了变化。

图4. 金黄色葡萄球菌对主要抗菌药物耐药率的变迁。A和B数据来源于CHINET, C. 数据来源于BRICS。

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）

近10年，全国范围内肺炎克雷伯菌的临床分离比例从大约15%上升到了约20%（CARSS数据）。在BRICS监测中，肺炎克雷伯菌的比例从2014年的9.91%上升到2021年的18.9%。在过去的十年里，无论是在所有临床样本还是在血流感染样本中，肺炎克雷伯菌对头孢菌素、氨基糖苷类、氟喹诺酮、多粘菌素和替加环素的耐药总体上呈现稳步上升的趋势。特别是，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的分离率不断增加。此外，肺炎克雷伯菌对替加环素、多粘菌素和头孢他啶-阿维巴坦显示出相对高的敏感性，2022年全国监测显示，这些抗菌药物的耐药率分别为2.6%、2.8%和6.2%（CHINET数据）。肺炎克雷伯菌的耐药问题已成为全球范围内最具挑战性的问题之一。

1. 对碳青霉烯的耐药

根据CHINET的数据，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2010年的8.8%和8.9%直线上升到2018年的25.0%和26.3%。然而，从2019年开始观察到了稳定的趋势，2022年的耐药率分别为22.6%和24.2%。这表明碳青霉烯耐药发展出现了平台期，也可能受到中国抗菌药物优化使用以及2019年以来新冠疫情导致的医院内感染减少的影响。KPC酶占CRKP的70%以上，其次是NDM，而IMP、VIM和OXA-48在中国相对较低。中国KPC流行基因型为blaKPC-2，最常见的是流行克隆ST11，占CRKP分离率的约60–80%。中国blaKPC-2的主要质粒是IncFII型，且通常携带对其他抗菌药物的耐药基因，导致CRKP的多重耐药。另一个流行的基因NDM酶，不受β-内酰胺酶抑制剂的抑制。中国主要NDM是blaNDM-1和blaNDM-5，尽管分离比例低于KPC-2，但在儿科患者分离的CRKP中更为常见。此外，近年来在中国报道了blaOXA-48-like基因的检出率增加，个别地区出现了小规模的暴发，其中blaOXA-232最常见，主要与ST15 CRKP相关，并由ColKP3型质粒携带。

中国的CRKP正在发生演变获得高毒力特征，对高毒力CRKP的报道不断增加。高毒力CRKP的出现主要是双向进化的结果，涉及高毒力和高耐药。一个路径涉及经典高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）获得含有碳青霉烯耐药基因的质粒或移动元件。另一个途径是CRKP获得含有毒力基因的质粒或移动元件。通过广泛的转座子介导的转位或耐药质粒和毒力质粒的融合，毒力和耐药基因可以位于同一质粒上。近年来，中国的主要ST11型CRKP菌株之间存在亚型克隆的交替趋势，KL64逐渐取代了先前的KL47型。KL64携带一系列与高致病性相关的毒力基因，导致临床感染的死亡率提高。一项对中国19个地区和56个中心的1052株CRKP菌株在2015年至2017年之间的分析发现，34.2%的CRKP菌株携带毒力基因，主要是铁载体基因（iucA、iroN）和胞外多糖合成调节基因（rmpA和rmpA2）。这些菌株中80%属于携带blaKPC-2基因的ST11-KL64亚型克隆。研究揭示了曾经流行的亚型OL101: KL47被O2v1: KL64替代的逐渐过程，后者的移动基因元件丰度增加。此外，O2v1: KL64中的recC的特异点突变显著增强了重组能力。中国的主要ST11型CRKP克隆正在快速演变，形成一种具有致病性和高传播性的高危亚型，给临床诊断和治疗以及医疗机构感染控制带来了巨大挑战。

2. 对头孢他啶/阿维巴坦的耐药

头孢他啶/阿维巴坦（CAZ/AVI）目前是用于治疗产KPC的CRKP感染的新型β-内酰胺/酶抑制剂药物，于2019年9月初在中国正式上市。阿维巴坦能抑制KPC和OXA-48酶，但不抑制NDM类金属酶。随着其临床应用，已报道了对CAZ/AVI的非金属酶抗性的病例。自2020年以来，中国对CAZ/AVI的耐药率进行了监测，2022年肺炎克雷伯菌和CRKP对CAZ/AVI的耐药率从2020年的11.8%和14.9%降至2022年的6.2%和9.1%。与成人相比，儿童的耐药率更高，可能是由于儿童中金属酶类NDM的检出率较高。

CAZ/AVI耐药主要是由blaKPC基因突变和外膜孔蛋白的变化引起的。迄今为止，全球报道了150多种blaKPC变体，其中大多数新变体是在过去三年中发现的，引起了公众的关注。KPC的变异增加了其对头孢他啶的亲和力，同时减少了对阿维巴坦的亲和力，通过结构变化促进了细菌对CAZ的耐药。在CAZ/AVI耐药菌株中，53.1%（17/32）是产金属β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌（MBL-KP），40.6%（13/32）是产KPC-的肺炎克雷伯菌（KPC-KP），6.3%（2/32）同时产生MBL和KPC。MBL、blaKPC-2的点突变和KPC的高表达在CAZ/AVI耐药中起着重要作用。另外，还发现了质粒介导的新型CMY型AmpC β-内酰胺酶，导致对CAZ/AVI的高水平耐药。因此，加强监测对于防止中国出现新型CAZ/AVI耐药菌株的传播至关重要。

3. 对多粘菌素的耐药

多粘菌素（多粘菌素B和多粘菌素E）于2018年正式在中国临床上使用。在其临床使用之前，中国的临床抗菌耐药监测系统未对多粘菌素耐药予以关注。然而，在动物细菌耐药监测系统中一直受到密切关注，因为在重新引入临床使用之前，多粘菌素在畜牧业中被广泛使用。由于长期接触低浓度的多粘菌素，导致了由移动耐药基因mcr介导的低水平多粘菌素耐药菌株的普遍和传播。

在临床分离株中多粘菌素的耐药不断增加是一个特别令人担忧的问题。欧洲抗微生物耐药监测网络（EARS-Net）的研究数据表明，CRKP对多粘菌素的耐药率远高于对碳青霉烯敏感的菌株，如希腊和意大利。在中国，肺炎克雷伯菌对多粘菌素B和多粘菌素E的耐药率已经从2018年的1.1%和1.2%上升到2022年的4.8%和2.8%。CRKP对多粘菌素的耐药率从2020年的3.6%上升到2022年的8.2%（CHINET数据）。近年来，肺炎克雷伯菌对多粘菌素的耐药率显著增加，明显高于其他革兰阴性菌（BRICS和CHINET数据）。可以预见，在没有适当使用多粘菌素的情况下，中国的革兰阴性菌，特别是CRKP对多粘菌素的耐药率将继续上升，导致有效抗菌药物治疗选择的进一步丧失。不同细菌对多粘菌素的耐药机制可以分为染色体基因突变介导和质粒mcr基因介导。已报道的导致多粘菌素耐药的染色体基因突变包括pmrCAB、phoPQ、mgrB、pmrD等。此外，在肺炎克雷伯菌中也报道了crrAB调控系统的突变导致的多粘菌素耐药。mcr携带质粒分布于从人类、动物、食品以及环境样品中分离的肺炎克雷伯菌中。

图5. 肺炎克雷伯菌对主要抗菌药物耐药率的变迁。A. 数据来源于CHINET, B. 数据来源于BRICS。

大肠埃希菌 （Escherichia coli）

尽管大肠埃希菌不属于ESKAPE，但其临床分离率（占约29%的革兰阴性细菌，CARSS数据）一直比肺炎克雷伯菌高出8-10个百分点，一直是革兰性细菌中分离率最高的，并展现出重要的多重耐药表型。因此，作者将大肠埃希菌也纳入本综述。大肠埃希菌的血流感染分离率近年来呈上升趋势，从2014年的29.13%上升至2021年的37.60%（BRICS数据）。然而，尽管这一增长趋势值得注意，但与同期肺炎克雷伯菌近两倍的增长相比，增长速度并不那么迅速。

作为肠杆菌目中两个最具代表性的菌种，大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌相比，在抗菌药物耐药特征上表现相似。然而，近年来，大肠埃希菌的耐药趋势增长相对于肺炎克雷伯菌更为温和。从各种临床分离源来看，近年来大肠埃希菌对大多数抗菌药物的耐药率普遍保持稳定或下降趋势。2022年，大肠埃希菌对环丙沙星（61.4%）和头孢吡肟（25.1%）表现出较高的耐药率。然而，对头孢噻肟、磷霉素、哌拉西林-他唑巴坦、多粘菌素B、替加环素的耐药率相对较低，在2022年分别为9.7%、4.4%、4.3%、2.2%、1.0%和0.1%（CHINET数据）。从2014年到2021年，血流分离的大肠埃希菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率一直稳定在1%至1.6%之间。对多粘菌素B（0.5%至3.1%）、头孢他啶-阿维巴坦（0.56%至1.2%）和替加环素（0%至0.3%）的耐药率一直保持较低。而对环丙沙星的耐药率在27%至30.4%之间波动。与此同时，血流分离的大肠埃希菌对头孢哌酮-舒巴坦（15.3%至5%）和头孢噻肟的耐药率下降，而对磷霉素的耐药率从0.1%上升至3.57%。与肺炎克雷伯菌血流分离的耐药趋势相反，血流分离的大肠埃希菌对磷霉素的耐药呈明显上升趋势。

中国的碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CRECO）通常携带NDM基因。blaNDM基因很少在染色体上发现，而主要位于质粒上，质粒类型包括IncX3、IncFII、IncC、IncFIB、IncHI1B等。大肠埃希菌对多粘菌素、氨基糖苷类和磷霉素等抗菌药物的耐药机制与肺炎克雷伯菌观察到的耐药机制相似。有报道称，大肠埃希菌耐磷霉素的fosA3基因的流行率可能高于肺炎克雷伯菌。Li等人报道83.3%的耐磷霉素大肠埃希菌携带fosA3基因，其中70%的fosA3基因位于可转移的耐药质粒上。

图6. 大肠埃希菌对主要抗菌药物耐药率的变迁。A. 数据来源于CHINET, B. 数据来源于BRICS。

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）

鲍曼不动杆菌是环境来源的条件致病菌，主要感染重症患者，导致院内获得性（HAP）、与呼吸机相关的肺炎（VAP）、血流感染等。鲍曼不动杆菌现在被认为是医疗环境中的全球威胁，主要是因为其易于获得多重耐药表型并以前所未见的速率在医疗环境中传播。鲍曼不动杆菌在全球范围内表现出高达约45%的多重耐药率，其感染的总体死亡率估计高达45%，是院内感染控制的主要关切点。研究估计，2019年，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）在高收入地区是第四大负担最重的病原体-药物组合，在南亚则是第三大负担。在中国，CRAB一直表现出对多种抗菌药物的耐药，其分离率约为70%。

根据CHINET在2015年至2021年的监测结果，鲍曼不动杆菌在所有临床分离的不动杆菌中保持着绝对的主导地位，七年的平均组成比例为89.6%。除了米诺环素、替加环素和多粘菌素B外，鲍曼不动杆菌对其他抗菌药物的耐药率较高，如β-内酰胺类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类。从2015年到2021年，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率增加了（从40.6%增加到52.8%），对哌拉西林-他唑巴坦的耐药率也增加了（从64.5%增加到73.2%），而对替加环素和米诺环素的耐药率则呈下降趋势（从10.3%和30.4%分别降至2.8%和21.0%）。

一项对中国不同省份的医院重症监护病房（ICU）收集的CRAB菌株进行全国范围和基因组监测的研究发现，CRAB菌株在受调查的77家ICU中的71.4%（55/77）中普遍存在。研究进一步指出，CRAB对多粘菌素（0.4%）和替加环素（2.5%）的耐药率明显较低，而对头孢哌酮-阿维巴坦的耐药率较高（70.2%）。根据巴斯德研究所MLST方案，全球约59%的鲍曼不动杆菌基因组属于全球克隆（GC）2，大部分属于根据牛津MLST确定的克隆CC92。ST195、ST191和ST208是属于CC92的最常见的鲍曼不动杆菌ST型。

鲍曼不动杆菌的碳青霉烯耐药的主要机制是通过获得的OXA型碳青霉烯水解酶，主要blaOXA-23-like、blaOXA-40-like、blaOXA-58-like、blaOXA-143-like和blaOXA-235-like基因编码。AdeABC外排泵系统对CRAB也有贡献。多粘菌素和替加环素通常被认为是治疗由CRAB引起的感染的有效的一线药物。虽然大多数CRAB菌株对多粘菌素和替加环素保持高度敏感，但近年来有越来越多的报道称鲍曼不动杆菌对这些抗菌药物产生耐药。2022年，CHINET显示CRAB对多粘菌素的耐药率为1.2%，对替加环素的耐药率为3.1%。目前超过50%的临床鲍曼不动杆菌菌株对CAZ-AVI表现出耐药。

图7. 鲍曼不动杆菌对主要抗菌药物耐药率的变迁。A. 数据来源于CHINET, B. 数据来源于BRICS。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）

铜绿假单胞菌的分离率在中国保持相对稳定的趋势，从2014年的12.7%到2022年的11.9%，仍然在中国临床分离的革兰阴性细菌中排名第三。根据CHINET的数据，中国铜绿假单胞菌对大多数药物表现出稳定或下降的耐药趋势，并且在过去五年中几乎所有抗菌药物的耐药率都下降了。中国从2010年到2022年，亚胺培南和美罗培南耐药菌株的比率分别从30.8%下降到22.1%和从25.8%下降到17.6%。然而，浙江省的CRPA从2015年的22%年均增长到2017年的38.67%，2017年浙江的CRPA耐药率在全国所有省份中最高。在2018年到2022年，假单胞菌对CAZ/ AVI的耐药率明显下降，从2018年的11.1%下降到2022年的6.3%。此外，近五年来，对头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、环丙沙星和阿米卡星的耐药率分别从17.1%下降到15%、从16.7%下降到13.5%、从19.3%下降到14.9%、从24.1%下降到15.3%和从6.2%下降到3.8%。多粘菌素E和多粘菌素B的耐药率分别在1.5%和0.5%左右波动（CHINET数据）。然而，全国血流感染监测系统BRICS发现，铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦（2014年从8.5%增加到2021年的11.75%）、对磷霉素（2014年从0%增加到2021年的6.5%）和对美罗培南（2014年从6.1%增加到2021年的13.5%）的耐药率有所上升（BRICS数据）（图8）。因此，我们仍然不能放松对铜绿假单胞菌耐药的警惕。铜绿假单胞菌主要克隆包括ST235、ST111、ST463等，这些ST型通常与医院内传播有关。对铜绿假单胞菌的一项全国性调查结果表明，CRPA在ICU感染中的分离率在2012年至2017年之间呈上升趋势，从25.2%增加到34.7%。

图8.铜绿假单胞菌对主要抗菌药物耐药率的变迁。A.数据来源于CHINET, B.数据来源于BRICS。

肠杆菌属（Enterobacter species）

肠杆菌属在中国的革兰阴性细菌分离率中排名第五，占所有细菌的3-5%（CARSS数据）。从临床样本中分离的大肠埃希菌属通常为E. cloacae，有时也包括E. asburiae、E. hormaechei或E. kobei。肠杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2010年的5.2%和4.8%上升到2022年的每个9.7%。肠杆菌属对阿米卡星（2022年的耐药率为1.6%）和替加环素（2022年的耐药率为1.9%）非常敏感（CHINET数据）。此外，对头孢噻肟的耐药率非常高（93.6%）。关于肠杆菌属对多粘菌素的耐药，CHINET和BRICS数据存在差异。CHINET数据显示，从2019年到2022年，肠杆菌属对多粘菌素的耐药率在2%到5%之间。然而，BRICS数据显示出不同的趋势，从2014年的1.5%上升到2021年的29.58%。虽然多粘菌素耐药的确切流行率尚不确定，但肠杆菌属似乎比大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌（通常都小于2%）表现出更高的耐药率。此外，肠杆菌属经常表现出对多粘菌素的异质耐药，可能导致在培养基微稀释法中出现“跳孔”现象，潜在地影响观察到的耐药率。

在过去二十年中出现了碳青霉烯耐药的肠杆菌属（CR-Ent），其主要通过碳青霉酶烯酶介导。肠杆菌属中发现了多种地理特异性的碳青霉烯酶。KPC在美洲流行，VIM在欧洲最常见，NDM在印度和中国大陆最常见。肠杆菌属通过孔蛋白显示出更快的碳青霉烯渗透，这表明孔蛋白在肠杆菌属的碳青霉烯耐药中可能起着重要作用。临床实验室通常将肠杆菌属不同菌种归到一起，这导致了将抗菌药物耐药与特定的肠杆菌属菌种相关联具有挑战。广泛采用基因组测序分析技术使得对ECC菌株的分类更加方便和准确。有研究分析了GenBank中的4,899个肠杆菌属基因组，发现E. xiangfangensis是全球最常见的，而blaNDM基因主要在中国发现。研究显示，在中国，最常见的人源CR-Ent菌种是E. xiangfangensis（占92株中的66株，71.93%），CR-Ent中的碳青霉烯酶产生菌（CP-Ent）的比例高（72/92，78.26%）。此外，全球分布的菌株，如ST90、ST93和ST114 E. xiangfangensis，以及ST78 E. hormaechei，与多种碳青霉烯酶（VIM、NDM、KPC和OXA-48）相关联。肠杆菌属通常被认为是低毒力病原菌，然而，有报道指出一种流行的高毒力E. hormaechei ST133，在临床中显示出高侵袭性和高感染死亡率。

图9. 肠杆菌属细菌对主要抗菌药物的耐药率变迁。A.数据来源于CHINET, B.数据来源于BRICS。

03 结论和未来方向

从21世纪第二个十年开始，尽管中国临床分离的细菌对常用抗菌药物的耐药率继续总体呈增加趋势，但近年来某些细菌对特定抗菌药物的耐药率出现了稳定甚至是逐渐下降的趋势。此外，临床重要的碳青霉烯耐药细菌，如CRKP和CRPA的检出率，在许多年来持续增加后，最近已经显示下降趋势。这表明加强细菌耐药监测，实施跨学科合作，以及医院感染预防控制措施非常重要，是遏制耐药菌流行的有效策略。在COVID-19大流行的三年期间（从2019年底到2022年底），中国临床环境中抗菌药物耐药率的变化可能受到医院内感染控制策略的差异的影响。因此，需要持续监测和关注，以评估自2023年开始中国临床环境中抗菌药物耐药率的趋势。中国抗菌药物使用监测的数据显示，近年来，门诊和住院患者对抗菌药物的使用明显减少。然而，酶抑制剂、碳青霉烯类药物和替加环素的使用和强度持续增加。抗菌药物管理的持续努力在预防和控制抗菌药物耐药方面将起到关键作用。

近年来，流行的耐药菌克隆持续不断地发展演变。例如，侵袭临床环境的CA-MRSA菌株ST59的流行程度逐渐超过了HA-MRSA ST239和ST5。血流感染中A. baumannii ST208的比例稳步增加，同时高毒力CRKP ST11-KL64在增加，而ST11-KL47菌株的比例则在下降。高通量测序技术促进了用于监测和应对耐药菌传播的先进工具的发展。利用高通量测序技术研究它们的系统进化动态和耐药演变趋势，将有助于预测未来抗菌药物耐药细菌的发展方向，为积极监测和有效抗耐药控制提供基础。

细菌耐药的预防和控制不仅限于临床问题，还涉及与动物饲养、环境污染、食品安全等问题相关的问题。动物、环境和食品中的耐药菌可以传播给人类，就像MRSA的情况一样。动物饲养等领域的抗菌药物使用可能导致耐药细菌的产生，影响临床环境中抗菌药物的选择，例如多粘菌素的耐药问题。因此，采取“one health”策略来解决临床和环境中的细菌耐药问题，促进跨各个领域的合作，并优化人类和动物中抗菌药物的使用是至关重要的。

文献链接 ESKAPE in China: epidemiology and characteristics of antibiotic resistance - PubMed (nih.gov)